仿制药参比制剂一般是指仿制药与之参照的对照制剂，各国和有关组织对参比制剂的描述大体一致但稍有不同。

FDA将仿制药参比制剂分为药学参比制剂（reference listed drug, RLD）和生物等效性参比制剂（reference standard，RS）。RLD是指仿制药为了达到药学等效，在药学研发评估时使用的参比制剂，原则上是由FDA通过FD＆CACT法案中505（c）批准的具有安全有效性的药品，通常从橙皮书目录收载的药物（listed drug）中选择，不同品规药品选择相对应的品规RLD，仿制药要与所选的RLD治疗等效。RS是指在申报仿制药过程中，对于需要进行体内生物等效性试验所必须采用的参比制剂。FDA通常对同品种药物仅指定唯一的RS。RS一般是从RLD中选择，RLD若有多个规格，FDA通常指定最大剂量为RS。

欧盟将仿制药参比制剂（reference medicinal product）描述为已被欧盟成员国或委员会授权上市，按照欧盟相关要求提供了完整的药学质量、临床试验等研究资料的药品，由于欧盟成员国众多，仿制药申请人需要详细地了解参比制剂上市许可持有人、所属成员国等一系列信息。

WHO以参比产品（comparator product）来描述仿制药参比制剂，通常是指在临床使用中能够与多来源药品互换的药品。参比产品一般是安全、有效、质量可控的原研产品，与多来源药品具有相同的质量和安全有效性，一般由国家药品管理机构进行筛选推荐。

我国在《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》中明确指出：仿制药参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象【1】。

WHO 参比制剂

根据 WHO 对仿制药的定义，原研药和仿制药是可以互换的，尤其是过了专利期以后。WHO 橙皮书中描述[4]，对于多来源的药品而言，原研药品通常是最合理的参比制剂，这是因为原研药品的质量、安全性、有效性以及在上市前的研究资料和上市后的监督计划中都经过了很好的评价与证明。一般来说，若能获得原研药品，就不应该将仿制药品作为参比制剂。然而，对于一些不能确定原研药或市场上不能获得原研药、参比制剂在国际上没有达成一致或者某些药品为国家所特有的品种，则可以选择与原研药具有同等疗效并在临床上使用时间较长的仿制药作为参比制剂。WHO 参比制剂查询方法：http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/regulatory_standards/en/，由于仅限该组织使用，故品种有限。

FDA 参比制剂

美国的橙皮书（Approved Drug Products with Therapeutic Equivlence Evaluations 36th Edition）中描述，参比制剂是指已上市的药物列表中经 FDA确认后可作为仿制药与之进行治疗等效性评价时参照的标准物质，在上市的列表中以“+”表示。美国是原研药和仿制药同样发达的国家，因此为了避免仿制药与原研药在治疗上出现变异现象，FDA 规定了相同化学成分药物的参比制剂，仿制药只能将该参比制剂作为评价体内或体外治疗等效性的标准药物。仿制药与参比制剂应该具有相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和说明书。如果有相同的活性成分，规格却不同，参比制剂的选择则取决于血药浓度和规格是否成正比。如果成正比，则指定最高规格为参比制剂；不成正比，不同规格的产品需要分别指定其参比制剂。美国 FDA 批准的参比制剂查询方法：网址为http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm，输入药品活性成分的英文名查询，“RLD”项下为“Yes”的药品才可以作为该仿制药的参比制剂。

PMDA 参比制剂

日本曾先后进行了 3 次仿制药再评价，1998 起开始编著出版《日本医疗用医药品品质情报集》。情报集中记载了药品的活性成分、剂型、规格、药效分类、参比制剂及其生产厂家、4 条溶出曲线、溶出条件等。根据日本橙皮书的描述，参比制剂必须满足以下其中一条：（1）开展了临床试验研究的原研药；（2）已与原研药进行了生物学等效性试验确认的不同剂型或含量规格不同的剂型，并建立了适当的溶出试验的药品。在橙皮书中分别以“*”，“+”表示。日本 PMDA 批准的参比制剂查询方法：网址为http://www.jp-orangebook.gr.jp/english/输入药品的日文名查询，以标注“*”，“+”的产品作为参比制剂。

 CFDA 参比制剂

为规范仿制药参比制剂的选择，CFDA 发布公告《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016 年第 61 号）中提出：参比制剂首选国内上市的原研药品；若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可选用在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致；若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美、日上市并被列为参比制剂的药品。，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品【2】。

参考文献：

【1】国外仿制药参比制剂选择简介及对我国的启示（2018-4）

关皓月，马玲云，许鸣镝*（中国食品药品检定研究院，北京 100050）

【2】一致性评价产品目录在美国、日本和 WHO 的参比制剂概况（2016-10）

陈泊颖；韩 颜；徐为人；任晓文